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靶向癌細胞下調靶點新策略:酶催化組裝與解組裝

癌癥是僅次于心血管疾病導致人類死亡的第二大疾病。化療是治療癌癥并延長病人生存期的常用手段,但化療藥物的耐藥性大大限制了藥物的使用。為了解決耐藥性問題,科學家采取靶向治療手段抑制耐藥轉運蛋白的活性以及藥物聯合使用等方法。雖然這些新的策略取得了一定的效果,但并沒有從根本上解決問題,而且病人的生存期并沒有統計學意義的差別。因此研發能夠同時靶向多個癌癥標志特征的新方法迫在眉睫。然而,由于致癌突變位點數量很多(大于 100000),具有多于 350 個突變位點影響癌癥的表型,因此同時靶向多個平行的位點是巨大的挑戰。即使可以做到以上要求,許多癌癥細胞和正常細胞共用信號通路,也會引起很大的副作用。另外,某些基因的突變將導致癌癥下調或抑制其他基因(抑癌基因)的表達,這就增加了設計靶向下調基因或蛋白的困難。

最近,布蘭迪斯大學的徐兵教授(點擊查看介紹)課題組通過酶催化誘導小分子多肽特異性地在細胞表面或者細胞內自組裝,在選擇性殺死癌細胞方面取得了更大的進展。研究人員設計了如下三肽衍生物前體 1 -OMe-OP,該分子中的磷酸酪氨酸殘基為堿性磷酸酶(ALP)底物,而羥基甲酯則是羧酸酯酶(CES)的底物。ALP 將前體 1 -OMe-OP 去磷酸化生成 1 -OMe-OH,CES 催化甲酯水解生成 1 -OH-OP,而前體在這兩種酶的共同作用下轉換成 1 -OH-OH。

自組裝能力順序為 1 -OMe-OH > 1-OMe-OP > 1-OH-OH > 1-OH-OP,所以去磷酸化反應會增強體系的自組裝能力,產生有細胞毒性的組裝體;而 CES 的作用將大大降低體系自組裝的能力,使其解組裝生成無細胞毒性的單體。因此,前體 1 -OMe-OP 只能選擇性抑制表達 ALP 而下調表達 CES 的癌細胞,如高分化漿液性卵巢癌細胞(OVSAHO),而對表達 ALP 但上調表達 CES 的癌細胞,CES 的作用使細胞表面組裝體解組裝,導致對這類細胞(如 HepG2)無毒性。由于正常肝細胞也大量表達水解酶(如 CES),這一策略可用于降低化療藥物的肝毒性。

該工作不僅展示了靶向癌細胞中下調靶點的新方法,還提供了根據數據庫蛋白表達譜預測治療可能的新思路。相關工作發表在 Journal of the American Chemical Society 上。

http://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/jacs.7b00070

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