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Nature 子刊:治療胰腺癌的新靶點

胰腺癌 (pancreatic cancer)是非常致命的一種癌癥,目前它是導致癌癥死亡的第三大原因,而且胰腺癌對常規化療的抗性非常強。日前,波士頓兒童醫院 (Boston Children's Hospital) 的研究人員發現了治療這一癌癥的一個新靶點,那就是靶向腫瘤氮代謝通路中清除氮元素的酶。這項研究發表在近期的《自然》子刊《Nature Communications》雜志上。

胰腺導管腺癌 (pancreatic ductal adenocarcinoma, PDA) 是最常見的胰腺腫瘤,占胰腺腫瘤的 85%~90%。而肥胖已經被確認是 PDA 的重要風險因子,隨著世界上肥胖人口的增多,PDA 的發病率也在逐漸增加。腫瘤通常需要對細胞的新陳代謝通路進行調整來滿足它們迅速增殖的需求。那么肥胖患者身上的 PDA 在新陳代謝通路上有什么不一樣呢? 這是波士頓兒童醫院的研究人員想要了解的問題。

為此,研究人員將人類 PDA 細胞移植到肥胖和纖瘦的小鼠體內建立起異種移植癌癥模型。他們發現胰腺腫瘤在肥胖小鼠內增長速度比在纖瘦小鼠內快很多。為了研究肥胖環境對 PDA 基因表達的影響,研究人員運用基因芯片 (microarray) 技術將肥胖小鼠和纖瘦小鼠中 PDA 的轉錄子組 (transcriptome) 進行了比較。他們發現在肥胖小鼠的 PDA 中與氮代謝 (Nitrogen Metabolism) 相關的基因表達量顯著上升,其中包括一種稱為 ARG2 的精氨酸酶 (arginase)。通常形式的精氨酸酶(ARG1) 在肝臟中表達,是催化生成尿素 (urea),排出氮元素并且消除氨(ammonia) 毒性的重要一環。ARG2 在肝臟以外的細胞線粒體中表達。肥胖小鼠的 PDA 中不但 ARG2 表達量顯著增加,而且這些腫瘤中的尿素水平也與肝臟中的尿素水平類似,這表明尿素循環 (urea cycle) 代謝通路在 PDA 中非常活躍。

 

▲肥胖促發胰腺導管腺癌的分子學機制分析,ARG2 的精氨酸酶發揮了關鍵作用(圖片來源:《自然》)

當研究人員在 PDA 細胞中敲低 ARG2 的表達水平后,他們發現在肥胖小鼠中的 PDA 中氨的積累顯著增加,同時腫瘤的增長速度受到了強烈抑制。

“胰腺腫瘤通常吸收并且分解大量的蛋白作為它們生長的燃料,”本項研究的負責人,波士頓兒童醫院基礎和轉化肥胖研究中心 (Center for Basic and Translational Obesity Research) 內分泌部的 Nada Kalaany 博士說:“它們需要 ARG2 來清除多余的氮元素并且防止氨在細胞中積累。”

重要的是,研究人員發現,雖然 PDA 在肥胖小鼠中生長速度更快,而且表達更多 ARG2, 但是同樣的代謝通路在纖瘦小鼠中那些生長迅速的 PDA 內也被激活。Kalaany 博士說:“看起來肥胖或快速生長都會加重腫瘤細胞對清除氮元素的需求。” 而且,在小鼠模型中敲除 ARG2 并沒有導致嚴重的副作用。這使 ARG2 成為一個頗具潛力的藥物靶點。

下一步,研究人員將進行化合物篩選,力圖找出對 ARG2 有特異性的抑制劑。現有的抑制劑大多抑制 ARG1,對 ARG2 有特異性的抑制劑可能成為未來的抗胰腺癌新藥。

 

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