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腫瘤免疫治療概述

所謂的腫瘤免疫治療,這是一個古老的概念,它的邏輯基礎是,腫瘤的突變發生在免疫系統的監視之下。誠然,絕大部分早期的腫瘤突變確實都被免疫監視(immuno-surveillance,亦稱之為免疫編輯,immunoediting)所清除了。這是因為,突變腫瘤中的一小部分細胞產生了一種被T細胞認為是“不是自己人”的蛋白,這類蛋白被稱為“新抗原”(neoantigen),免疫編輯的主要敵人就是這些新抗原。不過,腫瘤細胞亦非等閑之輩,它們自身表達一些抑制免疫反應的分子來對抗機體對其的免疫監視,比如PD-L1、IDO、IL-10和TGFβ等。通常,這種自身免疫系統和腫瘤的激烈鏖戰在體內持續好多年,時間長了,我們自身的免疫系統就會產生一種現象,叫做T細胞耗竭(T cell exthaustion),也就是說T細胞表面就會表達一些抑制性的分子,比如PD1,TIM3,LAG3等等,更有甚者,耗竭狀態下的T細胞甚至會釋放IFNγ,誘導腫瘤微環境里的PDL1和IDO上調,讓自身的免疫系統不得發揮作用、繳械投降。這種抑制性的腫瘤微環境,就是很多直接刺激腫瘤免疫反應藥物無法產生作用的原因。

通常我們稱這些“T細胞上腫瘤抑制性通路”為免疫卡控點(immune check-point)。2011年,世界上第一個被批準的免疫卡控點藥物是Bristol-Myers Squibb公司的CTLA4抑制單抗Ipilimumab(Yervoy)。當醫生和醫學科學家們有了新的抗癌武器,那么很自然的,就會想到將新武器和古老的抗癌方法相聯合,這也有成功的先例,比如說治療B細胞淋巴瘤的CHOP化療方案和CD20靶向單抗rituximab相聯合的使得這類淋巴瘤治療的成功概率大大增加。然而,這些免疫卡控點抑制劑和原來的靶向治療有本質的不同,一些藥物在腫瘤病人中顯示了非常長的有效期,這在以前的靶向治療時代很少見。


隨著第二代免疫卡控點抑制劑--靶向PD-1/PD-L1--的產生,FDA加速批準了一大批免疫卡控點藥物,比如pembrolizumab用于治療惡性黑色素瘤,nivolumab用于治療黑色素瘤和肺癌,等等。將PD1和CTLA4藥物聯合使用,極大的提高了惡性黑色素瘤患者的客觀反應率。由于腫瘤微環境有明顯的抑制性,所以先用免疫卡控點解除免疫抑制環境是明智的選擇。那么接下來的問題來了,在PD-1解除免疫環抑制的基礎之上,我們目前還有很多與其聯合用藥的選擇。

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1. 以免疫卡控點作為骨干基礎選擇

同時使用CTLA4和PD1抑制劑或許是有道理的,因為雖然CTLA4和PD1都表達在T細胞上,他們的抑制機制卻不同。CTLA4與CD28競爭性CD80/86信號途徑,從而激活T細胞,而PD1則是表達在激活的淋巴細胞上,在耗竭的淋巴細胞上過度表達。在一些I、II期臨床研究中,聯合上述二者能夠顯著提高腫瘤的反應率。


2. 與化療聯合

越來越多的證據表明,免疫治療在很多的腫瘤中都有效,和化療聯合則可以充分利用化療的如下優點:首先是降低瘤負荷,進而保留通過腫瘤壞死暴露新抗原,進而直接影響腫瘤基質細胞。確實也有很多數據支持細胞毒性化療藥物能夠改變腫瘤微環境的免疫抑制情況。比如,歷史上曾經發現環磷酰胺能夠耗竭抑制性的Treg細胞,使用該藥能夠提高免疫反應。此外,其他一些化療藥物,比如5-Fu、吉西他濱、紫杉類藥物能夠降低抑制性大魔頭細胞MDSC的數量。甚至有些化療藥物有“腫瘤疫苗”的活性,增加腫瘤抗原被遞呈給T細胞的數量。在設計臨床實驗時,需注意標準化療的療效是否被抵消。索性,目前的將nivolumab和鉑類為基礎的肺癌化療研究顯示,總的反應率與歷史報道并無差別。


3. 與BRAF抑制劑聯合

隨著免疫治療研究的升溫,既往的一些分子靶向藥物耐藥現象被重新研究,被認為可能與免疫相關。在惡性黑色素瘤中,BRAF抑制劑vemurafenib或許通過交叉提呈(cross-presentation)提高抗腫瘤效果,而很多對BRAF抑制劑的耐藥的腫瘤則表現出PDL1表達上升。在臨床前的小鼠研究中發現,將PD1/PDL1抑制劑與BRAF抑制劑聯合使用能夠提高腫瘤浸潤淋巴細胞的活性,延長生存。所以,目前一些將PD1抑制劑和BRAF抑制劑(如Vemurafenib、dabrafenib)或者MEK抑制劑(trametinib)聯合使用的臨床實驗正在進行。但是,值得注意的是,CTLA4抑制劑Ipilimumab和Vemurafinib聯合使用的I期臨床實驗因為肝毒性大被提前終止了。

4. 與VEGF靶向藥物聯合

著名的VEGFR-TKI(血管生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑)sunitinib能夠抑制腫瘤和血管細胞的生長因子信號,降低免疫抑制壞細胞MDSC在腫瘤內的聚集。目前臨床I期研究發現,將nivolumab和sunitinib聯合使用于腎癌患者,腫瘤的反應率高于二者單獨使用。很多腫瘤會將VEGF釋放入血漿中,重塑和修復腫瘤和血管,VEGF是一個腫瘤預后差的指標。目前有I期臨床實驗將VEGF特異性mAB bevacizumab和PDL1特異性單抗atezolizumab聯合使用,毒副反應輕微。

5. 新靶向--TNFR家族

腫瘤壞死因子家族蛋白一直是腫瘤治療研究熱點。早期的藥物是直接靶向并殺傷腫瘤細胞,但是通常因為毒性較大(尤其是肝毒性)限制其使用。但是二代的藥物,比如4-1BB(也被稱作CD137/TNFRSF9)則有較好的前景。與免疫卡控點不同的是,這類抗體的作用是激活受體,進一步激活T細胞免疫。這與卡控點接觸免疫抑制的功能相得益彰,使二者聯合使用顯得非常有前景。


6. 免疫微環境靶向

我們目前的關注點仍在細胞-細胞相互作用上,具體一點是抗原提成細胞APC和淋巴-腫瘤細胞之間的相互作用上。但是,腫瘤的世界里有著不計其數的可溶性、分泌性分子在調節著腫瘤的生長分化。下面僅選取一個非常有潛力的分子IDO進行簡單說明。


總結:免疫聯合治療的目的其實是使得更多的病人能夠產生一個長時間的、穩定的療效。對免疫治療療效的評估、預測因子的進一步研究,都讓我們挑戰了對傳統的TNM分期、RECIST反應評估標準,將腫瘤生物學的理解和腫瘤治療推到新的臺階。卡控點治療只是一個開始,就好像20年前赫賽汀靶向治療開啟了劃時代的腫瘤靶向治療一樣,需要我們在層出不窮的免疫治療進展中找到打開治療的金鑰匙,是新一代腫瘤科醫生、醫學科學家的職責所在。

參考文獻: Kathleen M.M., Gordon J.F. Combination cancer immunotherapy and new immunomodulatory targets. Nature Reviews. Aug 2015.

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