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腫瘤的免疫治療概述

 1.1 腫瘤免疫治療的概念及分類
腫瘤免疫治療是通過激活體內的免疫細胞,特異性地清除腫瘤微小殘留病灶或明顯抑制腫瘤細胞增殖。這種治療方法具有作用期長和副作用小等優點,被稱為現代腫瘤治療的第4種模式。最近幾年,腫瘤免疫治療獲得了不少進展,《science》雜志把腫瘤免疫治療列為2013年的重大科學突破。

1.1.1 腫瘤就是免疫逃逸的結果
腫瘤細胞是一種不正常的細胞,表現為基因突變和致癌基因的過表達。這些突變或異常表達的蛋白是免疫細胞賴以識別癌細胞的基礎。理論上,免疫細胞可以隨時清除不正常的細胞,從而把腫瘤消滅于萌芽狀態,即所謂的“免疫監視”。但免疫監視作用并不能完全地避免惡性腫瘤的發生,而且腫瘤一旦產生就會隨病情的發展,其惡性程度慚進增加,并最終發生廣泛轉移。

2002年,美國腫瘤生物學家希雷伯(R.D Schreiber)博士提出了“腫瘤免疫編輯”理論。



根據免疫編輯理論,免疫系統不但具有排除腫瘤細胞的能力,而且還具有促進腫瘤生長的作用。癌細胞在機體內發生、發展是一個免疫系統與癌細胞一系列動態復雜的相互作用過程。在這個過程
中,免疫系統在清除一些腫瘤細胞的同時,也對另一些腫瘤細胞的生物學特性(如腫瘤的抗原性)進行重塑(Reshape),也即所謂的“免疫編輯”。被免疫編輯過的腫瘤細胞惡性程度越來越高,對免疫攻擊的抵抗力越來越強,直至最終摧毀機體的免疫系統,造成腫瘤細胞的惡性生長并擴散。腫瘤的免疫編輯理論認為,免疫系統與腫瘤的相互關系可以分為三種不同的狀態(Phase):清除(Elimilation)、平衡(Equilibration)和逃逸(Escape)。

“清除”狀態:新生的腫瘤具有較強的抗原性,較易被免疫系統識別并將其清除。非特異的天然免疫機制(如吞噬細胞,天然殺傷細胞等)和特異的獲得性免疫機制(如CD4+T細胞,CD8+T細胞)都參與這個腫瘤細胞的清除過程。免疫系統清除腫瘤細胞的這個過程具有經典的免疫監視理論的特。
如果清除過程徹底,腫瘤細胞被完全排除,免疫編輯過程就此結束。如果一些變異的腫瘤細胞逃過了免疫編輯的“清除”作用而存活下來,它們與免疫系統的關系就進入了第二種狀態,即“平衡”狀
態。

“平衡”狀態:在這種狀態下,腫瘤細胞的抗原性減弱,因而不會輕易被免疫系統識別和清除,但又時時處在免疫系統的清除壓力下,因而不能過度生長,表現為檢查不到可見的腫瘤。特異的獲
得性免疫是維持這種平衡狀態的主要機制,一般認為天然免疫機制不參與這個過程。免疫系統和腫瘤細胞的這種平衡狀態可以維持幾年、十幾年甚至終身都不發生變化。因此,免疫編輯的平衡狀態實際上就是一種帶瘤生存狀態。但這種平衡狀態是動態的,腫瘤細胞在免疫系統的壓力下,其基因有可能會發生變化,這種基因突變產生的“積累效應”達到一定程度時,就可能打破平穩,使免疫系統與腫瘤的關系進入“逃逸”(Escape)階段。

“逃逸”階段:在這個階段的腫瘤細胞可以產生一系列惡性表型,如不能表達MHC分子,或不能產生腫瘤肽。由于MHC+腫瘤肽是T細胞識別腫瘤細胞的靶標,腫瘤細胞的這種變化使T細胞失去
了對它的識別能力,從而逃脫免疫殺傷。此外,腫瘤細胞會使自已的細胞凋亡信號通路發生變化,使免疫細胞誘導的腫瘤細胞凋亡機制失效。同時,腫瘤會產生一個抑制免疫細胞的微環境,在這個微環境中,腫瘤細胞會釋放一些具有免疫抑制功能的分子,如轉化生長因子β,IL-10等,并能誘導產生表達CTLA-4的調節T細胞,對其他免疫細胞產生抑制作用,導致免疫系統產生對腫瘤的免疫耐受。到這個階段,免疫系統的抗腫瘤機制已全面崩潰,腫瘤生長完全失控并廣泛轉移。免疫編輯的終點也就是機體的死亡。我們所見到的腫瘤就是免疫逃逸的結果。

腫瘤免疫治療就是要克服腫瘤免疫逃逸的機制,從而重新喚醒免疫細胞來清除癌細胞。

1.1.2 腫瘤免疫治療的分類
腫瘤免疫治療可以廣義地分為非特異性和腫瘤抗原特異性兩大類。非特異性的手段包括免疫檢驗點阻斷和非特異地激活免疫細胞;而腫瘤抗原特異性的方法主要是各種各樣的腫瘤疫苗和過繼免疫細胞療法。

1.2 過繼細胞免疫治療
過繼性免疫效應細胞治療(adoptive cell transfer therapy,ACT),是指從腫瘤患者中分離免疫活性細胞,在體外進行擴增和功能鑒定,然后向患者轉輸,從而直接殺傷腫瘤或激發機體的免疫應答殺傷腫瘤細胞。


1.2.1 ACT 概述
腫瘤的過繼細胞免疫治療主要包括非特異性免疫治療和特異性免疫治療。

1 ) 非特異性免疫治療: 包括淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated killer,LAK)療法和細胞因子介導的殺傷細胞(cytokine induced killer,CIK)療法。

LAK療法是利用白細胞介素2(IL-2)刺激外周血淋巴細胞免疫活性細胞,這些細胞主要是由很多種淋巴細胞組成的混合體,包括NK細胞和T淋巴細胞,在體外對腫瘤具有HLA(human leukocyteantigen,人類白細胞抗原)非依賴型的殺傷作用,LAK細胞殺傷靶細胞的機制與NK細胞類似,可以通過細胞與細胞接觸識別靶細胞表面結構,也可以通過分泌細胞因子參與殺傷腫瘤細胞。它對腎細胞癌、惡性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤療效較好,對控制微小殘留灶及惡性胸腹水治療效果比較顯著。

CIK細胞由于來源于患者或健康人的外周血,培養擴增相對容易,目前已經進行了大量臨床實驗治療多種腫瘤,如腎癌何杰金淋巴瘤和非何杰金淋巴瘤白血病以及肝癌等。與LAK細胞相比,CIK
細胞增殖速度更快,殺瘤活性更高,殺瘤譜更廣,且對多重耐藥腫瘤細胞同樣敏感,對正常骨髓造血前體細胞毒性小,能抵抗腫瘤細胞引發的效應細胞Fas-FasL凋亡等特點,廣泛用于腫瘤的輔助治療。

2)特異性免疫治療:包括腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumor infiltratinglymphocytes,TIL)治療,T細胞受體(Tcell receptor,TCR)基因治療,嵌合抗原受體治療(chimeric antigen receptor,CAR)等。

TIL:是從腫瘤組織中分離出來的淋巴細胞,經離體培養,由IL-2誘導而成,具有特異性腫瘤殺傷活性,其主要來源為手術切除所獲得的實體腫瘤組織和浸潤淋巴結等,癌性胸/腹水也可以分離出
TIL。由于TIL比LAK和CIK具有更強的腫瘤特異性,目前是國際上研究和應用的主要免疫療法。

TCR基因治療:T細胞對腫瘤抗原的識別主要是通過識別TCR腫瘤細胞表面的HLA-肽復合物,因此,T細胞對腫瘤抗原識別的特異性取決于T其表面的TCR。利用分子生物學的手段克隆腫瘤特異
性T細胞的TCR,并通過構建含TCR的病毒載體,把TCR轉入正常的T細胞中,使這些T細胞因攜帶腫瘤特異性TCR而成為特異性腫瘤殺傷細胞。在已進行的臨床試驗中,TCR基因轉染的T細胞過繼回輸可以介導腫瘤的消退,這些回輸的T細胞可以在體內存活半年以上。TCR基因治療臨床有效率相對較低,尋找有效的腫瘤靶抗原克隆高親和性的TCR受體以及優化TCR的轉化效率是目前的研究重點。

CAR-T細胞治療:主要特點是通過基因修飾獲得攜帶識別腫瘤抗原特異性受體T細胞的個性化治療方法。與傳統的T細胞識別抗原相比,經CAR識別腫瘤抗原無須主要組織相容性復合體限制,同時
CAR可以通過增加共刺激分子信號從而增強T細胞抗腫瘤的殺傷性,因此CAR-T細胞可以克服腫瘤細胞下調主要組織相容性復合體分子和減少共刺激分子表達等免疫逃逸機制。

CAR-T細胞技術已經發展出3代,第1代CAR在胞內只有1個T細胞CD3ζ受體的信號區;在此基礎上第2代增加了1個共刺激分子信號;第3代增加了2個共刺激分子信號。這些改進是基于一系列體
外和體內的實驗和臨床探索。目前,用于臨床治療研究的主要為第2代CART細胞技術,其中用來攜帶CAR的載體主要來源于逆轉錄病毒和慢病毒。

2013 年底的美國血液學會第55 屆年會上,CAR-T 細胞治療獲得了特別關注。斯隆凱特琳癌癥中心、賓夕法尼亞大學癌癥中心和國立癌癥研究院的3 個課題組,分別報道了抗CD19 的CAR-T 細胞在兒童和成人B 細胞惡性腫瘤(包括慢性、急性淋巴細胞性白血病和B細胞淋巴瘤)的早期臨床試驗。根據他們的報道,盡管某些患者已做過多次化療并且已經產生復發或耐藥,但CAR-T 細胞治療
反應的有效率仍能達到60%~80%。

目前,CAR-T 細胞治療最大的副作用是發生細胞因子釋放綜合征,被注入的T 細胞釋放大量細胞因子,可能導致危險的高熱和急劇的血壓下降,一些患者可能需要采取額外的處理措施。

美國國家癌癥研究所已經開發出靶向 CD22 抗原的CAR-T 細胞,CD22 也出現在大多數B 細胞,但比CD19 所占比例少。CD22靶向T 細胞可以與CD19 靶向T 細胞合用于急性淋巴細胞白血病和B 細胞惡性腫瘤。

1.2.2 TIL\TCR\CAR 比較
TIL:通過搜集天然抗癌的免疫細胞來實現抑癌作用,目前TIL療法只在轉移性黑色素瘤上實現,因為特異性抗癌T 細胞十分稀少。
TCR:通過轉入靶向識別基因來使T 細胞獲得抗癌效果。
CAR:使T 細胞表面嵌合抗原受體,從而引導T 細胞殺傷癌細胞。

總體而言,過繼免疫細胞療法具有高度的腫瘤抗原特異性,但這類療法也面臨著一系列挑戰,諸如腫瘤細胞特異的抗原往往非常少,輸入體內的T 細胞存活期短,活化的T 細胞也很難進入腫瘤組織和免疫抑制性的腫瘤微環境等。

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